恶性葡萄胎的真正发生原因尚不清楚。文献上曾提出多种解释，诸如胚胎早期死亡、第二极体内复制学说、营养因素、病毒感染学说等，但均无确凿证据。有学者认为，葡萄胎的发生与染色体异常有关。
病例对照研究发现恶性葡萄胎的发生与营养状况、社会经济及年龄有关。病因学中年龄是一显著相关因素，年龄大于40岁者葡萄胎发生率比年轻妇女高10倍，年龄小于加岁也是发生完全性葡萄胎的高危因素，这两个年龄阶段妇女易有受精缺陷。部分性葡萄胎与孕妇年龄无关。